Влияние эритропоэтина на симптомы депрессии и нейрокогнитивный дефицит при депрессии и биполярном расстройстве

    Эритропоэтин (Epo) обладает интересными свойствами, которые делают его кандидатом для исследования в качестве нового терапевтического агента при нервно-психических заболеваниях. Он используется для лечения анемии, но вновь привлек внимание из-за его прямого нейробиологического действия, опосредованного негематопоэтической рецепторной системой Epo в головном мозге. 

    Системно вводимый Epo проникает через гематоэнцефалический барьер (BBB) и оказывает нейропротекторное и нейротрофическое действие на животных моделях острого повреждения мозга и хронических нейродегенеративных состояний. Повторное введение Epo улучшает нейропсихологическую функцию у пациентов с шизофренией и рассеянным склерозом. Эти эффекты опосредуются несколькими сложными биохимическими путями, включая быстрое усиление механизмов нейропластичности, включая BDNF и нейрогенез , а также противовоспалительное действие.

   Данные функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) подчеркивают функциональную нейроанатомию эмоциональной обработки и рабочей памяти как потенциальных нейробиологических маркеров депрессии.   Epo увеличивал релевантное для памяти участие гиппокампа во время извлечения изображений через 1 неделю после введения , что соответствовало увеличению гиппокампа BDNF и пластичности. Epo также модулировал лобно-теменную активацию во время пространственной рабочей памяти (WM) и улучшал речевую беглость в это время после введения.

Дозировка эритропоэтина при лечении психических расстройств

    В литературе  сообщалось о "когнитивных и нервных эффектах" однократной дозы Epo (40 000 МЕ; iv) на человеческих моделях действия антидепрессантов независимо от каких-либо гематологических эффектов у здоровых добровольцев. Наконец, Epo уменьшал теменно-затылочную активацию во время представления пугающих выражений лица и поведенческого распознавания этой эмоции , что соответствовало снижению обработки внимания и восприятия связанных с угрозой стимулов через 7 дней после приема, аналогично эффектам, наблюдаемым при обычном введении антидепрессантов. В литературе можно найти двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами, в котором участники рандомизированы для получения еженедельных инфузий эритропоэтина (эпрекс; 40000 МЕ; Janssen-Cilag) или физиологического раствора в течение 8 недель. 

Побочные эффекты эритропоэтина 

    Эритропоэтин широко используется при лечении анемии и, как правило, имеет хороший профиль безопасности. Некоторыми потенциальными острыми побочными эффектами являются преходящие симптомы гриппа, сыпь в месте инъекции и головная боль, которые обычно отмечаются как легкие и исчезают в течение нескольких часов. Однако,  длительное лечение эритропоэтином может вызвать эпилептические припадки у пациентов с хронической почечной недостаточностью и припадками в анамнезе. Очень редким побочным эффектом лечения Epo является состояние, при котором у пациента вырабатываются нейтрализующие антитела против Epo, что приводит к чистой аплазии эритроцитов (PRCA). Эта проблема наблюдалась только у пациентов, получавших подкожные инъекции, и была решена в 2003 году, когда производитель изменил подготовку, упаковку и транспортировку Epo . Таким образом, сегодня образование эпо-антител является чрезвычайно редким заболеванием, наблюдаемым при длительном подкожном лечении эпо-антителом пациентов с хронической почечной недостаточностью . Мета-анализ 5243 пациентов с почечной недостаточностью при длительном лечении Epo показал небольшое увеличение смертности (17%; 95% ДИ 1-35%), возможно, из-за тромбоза в месте доступа артериального диализа пациентов и недостаточного лечения артериальной гипертензии . Недавно исследование 522 пациентов с инсультом, получавших Epo по сравнению с плацебо, также показало более высокую смертность в группе Epo, возможно, из-за взаимодействия с рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rtPA), используемого для тромболизиса, а также необычно низкого уровня смертности в группе плацебо. 

  Еженедельное введение высоких доз (40 000/48 000 IE) Epo пациентам с нервно-психическим расстройством увеличивает гематокрит через 5 недель , что требует кровопускания примерно у 40% пациентов, когда значения превышают 50% и 48% для мужчин и женщин, соответственно. Однако продолжение эпо-лечения без замены железа хорошо переносилось и не ассоциировалось с дальнейшим повышением гематокрита после 8 недель лечения .

Протоколы терапии эритропоэтином депрессии

    В процессе лечения депрессии эритропоэтином пациентов информируют обо всех потенциальных побочных эффектах перед их включением в исследование, инструктируют, что добавки железа строго запрещены (поскольку они могут повысить уровень гематокрита), и рекомендуют немедленно связаться с местным отделением неотложной помощи, если (1) у них возникнут какие-либо потенциальные симптомы тромбоза. или (2) их врач подозревает PRCA. Им выдают карманную пластиковую карту с инструкциями о том, к кому обращаться в случае возникновения этих симптомов, их контактными данными и важной информацией для врача в местном отделении неотложной помощи. Обеспечивается постоянное поддержание температуры Epo на уровне 2-8 ° C во время транспортировки и хранения, чтобы избежать повреждения соединения и возможных связанных с этим неблагоприятных эффектов. Чтобы свести к минимуму риск острых аллергических реакций, Epo / плацебо растворяют в 100 мл физиологического раствора и вводят внутривенно в течение 15 минут. После этого медсестра в клинике контролирует самочувствие пациентов в течение не менее 30 минут в случае потенциальных преходящих побочных эффектов Epo, таких как симптомы гриппа, сыпь в месте инфузии или головная боль.

   Безопасность пациентов контролируется с помощью медицинских осмотров, измерений артериального давления, анализов крови, ЭКГ и других мер безопасности на исходном уровне и на протяжении всего исследования до 2 недель после прекращения лечения Epo / плацебо. Если анализы крови показывают значительно повышенный гематокрит (> 50% для мужчин и> 48% для женщин) при двух последовательных измерениях в течение недели, кровопускание (и) (по 450 мл каждое) будет выполнено слабо без прекращения лечения до тех пор, пока не будут достигнуты значения гематокрита. нормализованный. В случае значительного увеличения тромбоцитов (> 400 миллиардов / л) или падения ретикулоцитов (<1) на следующей неделе будут выполнены 2 повторных контроля. Если эти значения остаются ненормальными, пациента выводят из исследования и проводят еженедельные медицинские осмотры и анализы крови до тех пор, пока значения не нормализуются, или его госпитализируют для наблюдения.